克丽奥佩脱拉由母亲奥林匹亚丝关怀下，在马其顿首都培拉长大，并接受普通公主的教养。前338年，当母亲与父亲腓力二世不合而怒气返回娘家伊庇鲁斯去投靠奥林匹亚丝的兄弟亚历山大一世，当时就连克丽奥佩脱拉的哥哥亚历山大也离开马其顿宫廷，流亡到伊利里亚，但克丽奥佩脱拉此时仍留在王都培拉。前336年，腓力二世决定要与伊庇鲁斯续盟，并準备让克丽奥佩脱拉嫁给伊庇鲁斯的亚历山大一世。这场盛大的婚礼在马其顿旧都埃格举行，身为丈人的腓力二世自然出现在婚礼现场，然而他的近身护卫官保萨尼亚斯趁着在腓力没有其他护卫保护下刺杀了他，为这场婚礼留下悲剧。

儘管发生了腓力二世遇刺的大事件，但这场婚姻仍有效，克丽奥佩脱拉因此成为伊庇鲁斯王后，并来到了伊庇鲁斯。过了不久，这对新人共诞生了两个孩子，儿子涅俄普托勒摩斯二世和女儿卡德米娅。虽然克丽奥佩脱拉远离了马其顿和娘家，但据信她仍与亚历山大大帝保持紧密联繫，在前322年时刻，远征东方的亚历山大大帝曾派人把一些战利品送回来给她母亲和一些亲密的伙友，其中也包含送给妹妹克丽奥佩脱拉。

前334年，克丽奥佩脱拉的丈夫亚历山大一世因应大希腊城邦塔兰托的请求，率大军渡过亚得里亚海来到义大利半岛，前去对付数个义大利部族布鲁蒂伊人、卢查尼尔人等，亚历山大一世并留下克丽奥佩脱拉于国内做为王国摄政。在前334年这段大规模歉收期间，克丽奥佩脱拉作为王国公家进口、出口穀物的签字人，在一份利比亚昔兰尼出土的铭文中，克丽奥佩脱拉曾从那里签收一笔50,000麦狭尼的穀物，并把剩余的穀物船运到科林斯去。另外一方面，远征义大利的亚历山大一世接连攻占了赫拉克利亚、西旁托，并占领了康森提亚（Consentia）和特林（Terin），但他最后于前331年战死于战场上，留下幼子涅俄普托勒摩斯二世。

在克丽奥佩脱拉那个时期，根据伊庇鲁斯的传统如果丈夫早逝且儿子年幼的话，妻子将作为一家之长，这习俗不同于其他希腊人的传统。因此，克丽奥佩脱拉自然而然成为王国的摄政。当亚历山大一世的死讯传到希腊，雅典人立即派遣一个使团去弔祭。此外，令人惊讶的是她似乎作为摩罗西亚人宗教祭典中的王家主办者，她的名字被列入伊庇鲁斯同盟节日招待者（Theorodokoi）的名单内。克丽奥佩脱拉在这份名单中是唯一一位女性。

不久埃阿喀得斯继承伊庇鲁斯王位，而克丽奥佩脱拉的母亲奥林匹亚丝因为在马其顿与安提帕特闹翻，也再度回到伊庇鲁斯来，并担当埃阿喀得斯的摄政。差不多在前324年，克丽奥佩脱拉回到马其顿，不久远在巴比伦的亚历山大大帝过世了。

亚历山大大帝的逝世对帝国造成很大的动荡，他并没有留下一位强而有力的王位继承者，亚历山大的将军们各个心怀鬼胎，心想如果能靠着王室联姻必定能增强自己的势力，而流着与亚历山大大帝一样血脉的克丽奥佩脱拉无疑是最佳人选，何况她单身且她也想再嫁。最先被克丽奥佩脱拉看上的是列昂纳托，因此列昂纳托兴致匆匆率着军队準备要返回马其顿，甚至向卡帕多细亚总督欧迈尼斯透露他想着透过这层婚姻增强势力。不幸的是，未婚夫列昂纳托在拉米亚战争中战死。

当时，帝国摄政佩尔狄卡斯相当顾忌安提帕特等马其顿实力派将军，而奥林匹亚丝跟安提帕特交恶，加上她认为那些割据要地的马其顿总督们会威胁她年幼孙子亚历山大四世未来的统治权，于是她与佩尔狄卡斯亲好，很可能在她怂恿下让克丽奥佩脱拉有意与佩尔狄卡斯结婚。然而，佩尔狄卡斯当时刚与安提帕特之女妮卡亚结婚不久，他在欧迈尼斯建言下离弃妮卡亚，决定接受克丽奥佩脱拉的婚约。另一方面，马其顿的安提帕特和克拉特鲁斯先前已经从流亡的弗里吉亚总督安提柯耳中听到一些佩尔狄卡斯专横的行为，安提帕特一得知佩尔狄卡斯和克丽奥佩脱拉订婚并把妮卡亚抛弃，他们决定要与佩尔狄卡斯宣战，这时埃及总督托勒密也与安提帕特等人联繫并缔结同盟，第一次继业者战争爆发。

克丽奥佩脱拉此时已经从马其顿来到小亚细亚，并停留在萨第斯。而佩尔狄卡斯知道战事爆发，他决定先亲自率领皇家军队进攻埃及，并命欧迈尼斯为小亚细亚各军的统帅，负责阻止安提帕特和克拉特鲁斯率军渡过赫勒斯滂海峡来到亚洲，另外他还命欧迈尼斯带些礼物给克丽奥佩脱拉并协谈婚事事宜。欧迈尼斯在进军赫勒斯滂弗里吉亚路上，他带着一小撮人马脱离大队，特地到萨第斯去见克丽奥佩脱拉。此时，安提柯领着一小队船只登入卡里亚，很可能卡里亚总督阿桑德早就决定加入反佩尔狄卡斯联盟，而吕底亚总督米南德也加入其中，整个小亚细亚西南部包含爱奥尼亚都成为反佩尔狄卡斯的势力。因为形势变化得太快，当时还在萨第斯的欧迈尼斯根本不知道那里的情况，身边也没有多少士兵，幸好在克丽奥佩脱拉即时告知下，欧迈尼斯逃离第斯城并躲过安提柯的追补。

前320年，远征埃及的帝国摄政，同时也是克丽奥佩脱拉的未婚夫佩尔狄卡斯遭到军队譁变，被刺杀身亡，结束第一次继业者战争，反佩尔狄卡斯联盟获得胜利。在前321年的特里帕拉迪苏斯分封协定中安提帕特被举为新任帝国摄政，他率领大军準备返回马其顿，然而在小亚细亚，欧迈尼斯的军队并没有承认战败，欧迈尼斯决定要趁着安提帕特回程时，準备在萨第斯附近与安提帕特决战，但这个决定最后在克丽奥佩脱拉的建言下打消念头。安提帕特于是在没什幺抵抗下来到萨第斯，他企图控诉克丽奥佩脱拉与库娜涅之死有关，但克丽奥佩脱拉不愿低头，她成功为自己辩护。

克丽奥佩脱拉最后几年被安提柯软禁在萨迪斯城，并由安提柯的人马负责监视。前309年，埃及的托勒密率领舰队进占希腊科林斯及爱琴海诸岛，克丽奥佩脱拉因为不满多年的软禁生活，她成功与托勒密取得联繫，并希望与托勒密结婚。这事终究被安提柯知道。前308年，在安提柯设计下，克丽奥佩脱拉被一些怨恨她的妇女所杀，安提柯随即处死了那些行兇者，并为克丽奥佩脱拉举办一场隆重的王室葬礼。